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关于发布《药品生产质量管理规范(2010年修订)》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告 来源: 发布日期:2017-07-27 00:00:00 关键词: 点击次数:

 

国家食品药品监督管理局公告
2011年第16号)

关于发布《药品生产质量管理规范(2010年修订)》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告

 

  根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第三百一十条规定,现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自201131日起施行。
  特此公告。
  附件:1.无菌药品
  2.原料药
  3.生物制品
  4.血液制品
  5.中药制剂

国家食品药品监督管理局
二○一一年二月二十四日

  附录1

  无菌药品

第一章 范围

  第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。

  第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章 原则

  第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。

  第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

  第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。

  第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。

  第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章 洁净度级别及监测

  第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。

  第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:
  A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
  在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
  B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
  C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
  以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态3

0.5μm

5.0μm2

0.5μm

5.0μm

A1

3520

20

3520

20

B

3520

29

352000

2900

C

352000

2900

3520000

29000

D

3520000

29000

不作规定

不作规定


  注:
  (1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8,以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区(静态)的空气悬浮粒子的级别为ISO 5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区(静态和动态)而言,空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7ISO 8。对于D级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1
  (2)在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。
  (3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

  第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:
  (一)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估,确定取样点的位置并进行日常动态监控。
  (二)在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染(如活生物、放射危害)可能损坏尘埃粒子计数器时,应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时,由于产品本身产生粒子或液滴,允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
  (三)在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度,调整采样频率和采样量。
  (四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
  (五)日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
  (六)在A级洁净区和B级洁净区,连续或有规律地出现少量≥5.0 µm的悬浮粒子时,应当进行调查。
  (七)生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
  (八)应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应当达到规定要求。
  (九)应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

  第十一条 应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
  对表面和操作人员的监测,应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
  洁净区微生物监测的动态标准1如下:

洁净度级别

浮游菌

cfu/m3

沉降菌(f90mm

cfu /4小时2

表面微生物

接触(f55mm

cfu /

5指手套

cfu /手套

A

1

1

1

1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

D

200

100

50


  注:
  (1)表中各数值均为平均值。
  (2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

  第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

  第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

洁净度级别

最终灭菌产品生产操作示例

C级背景下的局部A

高污染风险1的产品灌装(或灌封)

C

1.产品灌装(或灌封);

2.高污染风险2产品的配制和过滤;

3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封);

4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。

D

1.轧盖;

2.灌装前物料的准备;

3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤;

4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。


  注:
  (1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;
  (2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

洁净度级别

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

B级背景下的A

1.处于未完全密封1状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖2等;

2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制;

3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;

4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

B

1.处于未完全密封1状态下的产品置于完全密封容器内的转运;

2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。

C

1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;

2.产品的过滤。

D

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。


  注:
  (1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
  (2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

第四章 隔离操作技术

  第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计,应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门,也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
  物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。
  隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

  第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素,如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

  第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。

第五章 吹灌封技术

  第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置,人员着装应当符合A/B级洁净区的式样,该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下,此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应当达到标准。
  用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。

  第十八条 因吹灌封技术的特殊性,应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装,以及设备关键区域内的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。

第六章 人员

  第十九条 洁净区内的人数应当严加控制,检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。

  第二十条 凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期培训,使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员(如外部施工人员或维修人员)在生产期间需进入洁净区时,应当对他们进行特别详细的指导和监督。

  第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区,不可避免时,应当严格执行相关的人员净化操作规程。

  第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况,包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时,应当由指定的人员采取适当的措施。

  第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手,尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

  第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应,其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下:
  D级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施,以避免带入洁净区外的污染物。
  C级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖,应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服,并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。
  A/B级洁净区:应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖,头罩应当塞进衣领内,应当戴口罩以防散发飞沫,必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物(如滑石粉)散发的橡胶或塑料手套,穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应当塞进脚套内,袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤维或微粒,并能滞留身体散发的微粒。

  第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区,应当更换无菌工作服;或每班至少更换一次,但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套,并在必要时更换口罩和手套。

  第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。

第七章 厂房

  第二十七条 洁净厂房的设计,应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。

  第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁,洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。

  第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内,水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护,并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。

  第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室,使更衣的不同阶段分开,尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时,可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下,洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

  第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或(和)声学的报警系统防止两侧的门同时打开。

  第三十二条 在任何运行状态下,洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向,保证有效的净化能力。
  应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。
  当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时,空气净化系统的送风和压差应当适当调整,防止有害物质外溢。必要时,生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理(如排风口安装过滤器)。

  第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像)。

  第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。

  第三十五条 轧盖会产生大量微粒,应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的,应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。

第八章 设备

  第三十六条 除传送带本身能连续灭菌(如隧道式灭菌设备)外,传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。

  第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装,应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。

  第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行,维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统,应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

  第三十九条 在洁净区内进行设备维修时,如洁净度或无菌状态遭到破坏,应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌,待监测合格方可重新开始生产操作。

  第四十条 关键设备,如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等,应当经过确认,并进行计划性维护,经批准方可使用。

  第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

  第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气,但不包括可燃性气体)均应经过除菌过滤,应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。

第九章 消毒

  第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下,所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测,及时发现耐受菌株及污染情况。

  第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况,配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内,存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。

  第四十五条 必要时,可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染,应当验证熏蒸剂的残留水平。

第十章 生产管理

  第四十六条 生产的每个阶段(包括灭菌前的各阶段)应当采取措施降低污染。

  第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
  应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺,包括所有对无菌结果有影响的关键操作,及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
  培养基模拟灌装试验的首次验证,每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次,每次至少一批。
  培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品,培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染,应当遵循以下要求:
  (一)灌装数量少于5000支时,不得检出污染品。
  (二)灌装数量在500010000支时:
  1.1支污染,需调查,可考虑重复试验;
  2.2支污染,需调查后,进行再验证。
  (三)灌装数量超过10000支时:
  1.1支污染,需调查;
  2.2支污染,需调查后,进行再验证。
  (四)发生任何微生物污染时,均应当进行调查。

  第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。

  第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。

  第五十条 必要时,应当定期监测制药用水的细菌内毒素,保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

  第五十一条 当无菌生产正在进行时,应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动,避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。

  第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时,物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。

  第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料;在无菌生产的过程中,不得使用此类容器和物料。

  第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。

  第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。

  第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。

  第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。

  第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准,并定期监控。必要时,还应当监控热原或细菌内毒素。

  第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌,并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区,或以其它方式进入无菌生产区,但应当避免引入污染。

  第六十条 除另有规定外,无菌药品批次划分的原则:
  (一)大(小)容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批;同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的,应当可以追溯;
  (二)粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均 质产品为一批;
  (三)冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批;
  (四)眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。

第十一章 灭菌工艺

  第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌,最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL)不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
  对热不稳定的产品,可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

  第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围,灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致,且应当经过验证。

  第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前,必须采用物理检测手段和生物指示剂,验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。

  第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证(每年至少一次)。设备重大变更后,须进行再验证。应当保存再验证记录。

  第六十五条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理,以获得良好的灭菌效果,灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

  第六十六条 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。

  第六十七条 应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂,并通过阳性对照试验确认其质量。
  使用生物指示剂时,应当采取严格管理措施,防止由此所致的微生物污染。

  第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车(盘或其它装载设备)产品或物料均应贴签,清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时,可用湿热灭菌指示带加以区分。

  第六十九条 每一次灭菌操作应当有灭菌记录,并作为产品放行的依据之一。

第十二章 灭菌方法

  第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌,应当符合以下要求:
  (一)在验证和生产过程中,用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置,设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。
  采用自控和监测系统的,应当经过验证,保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障,并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
  (二)可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺,但不得替代物理测试。
  (三)应当监测每种装载方式所需升温时间,且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
  (四)应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品,任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应当经过灭菌或除菌处理。

  第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求:
  (一)湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。
  腔室底部装有排水口的灭菌柜,必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的,应当定期对腔室作检漏测试。
  (二)除已密封的产品外,被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎,所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内,被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。

  第七十二条 干热灭菌符合以下要求:
  (一)干热灭菌时,灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压,阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤,高效过滤器应当经过完整性测试。
  (二)干热灭菌用于去除热原时,验证应当包括细菌内毒素挑战试验。
  (三)干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。

  第七十三条 辐射灭菌应当符合以下要求:
  (一)经证明对产品质量没有不利影响的,方可采用辐射灭菌。辐射灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。
  (二)辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式,并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。
  (三)辐射灭菌过程中,应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。
  (四)生物指示剂可作为一种附加的监控手段。
  (五)应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。
  (六)应当在规定的时间内达到总辐射剂量标准。
  (七)辐射灭菌应当有记录。

  第七十四条 环氧乙烷灭菌应当符合以下要求:
  (一)环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。
  (二)灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响,且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间,能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。
  (三)应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内,保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。
  (四)被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后,应当尽快通入灭菌气体,保证灭菌效果。
  (五)每次灭菌时,应当将适当的、一定数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位,监测灭菌效果,监测结果应当纳入相应的批记录。
  (六)每次灭菌记录的内容应当包括完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应当记录整个灭菌过程的压力和温度,灭菌曲线应当纳入相应的批记录。
  (七)灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中,以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。

  第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求:
  (一)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌,可用0.22μm(更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除,可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。
  (二)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液,最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。
  (三)除菌过滤器使用后,必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。
  (四)过滤除菌工艺应当经过验证,验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查,调查结果应当归入批记录。
  (五)同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证,一般不得超过一个工作日。

第十三章 无菌药品的最终处理

  第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖,轧盖前离开无菌操作区或房间的,应当采取适当措施防止产品受到污染。

  第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证,避免产品遭受污染。
  熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作100%的检漏试验,其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。

  第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器,应当在预先确定的适当时间后,检查其真空度。

  第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法,应当在符合要求的条件下进行检查,灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法,该方法应当经过验证,定期检查设备的性能并记录。

第十四章 质量控制

  第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定,样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求:
  (一)无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品;
  (二)最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样;
  (三)同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的,样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。

第十五章 术语

  第八十一条 下列术语含义是:
  (一)吹灌封设备
  指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器,可连续进行吹塑、灌装、密封(简称吹灌封)操作。
  (二)动态
  指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。
  (三)单向流
  指空气朝着同一个方向,以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。
  (四)隔离操作器
  指配备B级(ISO 5级)或更高洁净度级别的空气净化装置,并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员)完全隔离的装置或系统。
  (五)静态
  指所有生产设备均已安装就绪,但没有生产活动且无操作人员在场的状态。
  (六)密封
  指将容器或器具用适宜的方式封闭,以防止外部微生物侵入。
  附录2

  原料药

第一章 范围

  第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

  第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第二章 厂房与设施

  第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

  第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的,厂房的设计应当特别注意防止微生物污染,根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

  第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性,且检验操作对生产也无不利影响时,中间控制实验室可设在生产区内。

第三章 设备

  第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等,应当避免与中间产品或原料药直接接触,以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时,应当进行评估和恰当处理,保证对产品的质量和用途无不良影响。

  第七条 生产宜使用密闭设备;密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时,应当有避免污染的措施。

  第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的,应当说明设备可以共用的合理性,并有防止交叉污染的措施。

  第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。

  第十条 设备的清洁应当符合以下要求:
  (一)同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时,宜间隔适当的时间对设备进行清洁,防止污染物(如降解产物、微生物)的累积。如有影响原料药质量的残留物,更换批次时,必须对设备进行彻底的清洁。
  (二)非专用设备更换品种生产前,必须对设备(特别是从粗品精制开始的非专用设备)进行彻底的清洁,防止交叉污染。
  (三)对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择,应当有明确规定并说明理由。

  第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

第四章 物料

  第十二条 进厂物料应当有正确标识,经取样(或检验合格)后,可与现有的库存(如储槽中的溶剂或物料)混合,经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。

  第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料,应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

  第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。

  第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时,供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

  第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检,但必须取得供应商的检验报告,且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准,还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。

  第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后,方可对后续批次进行部分项目的检验,但应当定期进行全检,并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。

  第十八条 可在室外存放的物料,应当存放在适当容器中,有清晰的标识,并在开启和使用前应当进行适当清洁。

  第十九条 必要时(如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中),应当根据情况重新评估物料的质量,确定其适用性。

第五章 验证

  第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围,通过验证证明工艺操作的重现性。
  关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。

  第二十一条 验证应当包括对原料药质量(尤其是纯度和杂质等)有重要影响的关键操作。

  第二十二条 验证的方式:
  (一)原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因,难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时,可进行同步验证。
  (二)如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时,可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况:
  1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定;
  2.已设定合适的中间控制项目和合格标准;
  3.除操作人员失误或设备故障外,从未出现较大的工艺或产品不合格的问题;
  4.已明确原料药的杂质情况。
  (三)回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次,包括不合格批次。应当有足够多的批次数,以证明工艺的稳定。必要时,可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。

  第二十三条 验证计划:
  (一)应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次,但在某些情况下,需要更多的批次才能保证工艺的一致性(如复杂的原料药生产工艺,或周期很长的原料药生产工艺)。
  (二)工艺验证期间,应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数(如与节能或设备使用相关控制的参数),无需列入工艺验证中。
  (三)工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内,并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。

  第二十四条 清洁验证:
  (一)清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。
  (二)清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产,且采用同一操作规程进行清洁的,则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物,而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
  (三)清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型(化学或微生物)、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的,可采用目检法确定可接受限度。
  (四)取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法),以对不溶性和可溶性残留物进行检验。
  (五)应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏,能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行,并根据最有害的残留物来确定,可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定,也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
  (六)对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺,应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。
  (七)清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测,保证日常生产中操作规程的有效性。

第六章 文件

  第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况,确定合理的物料质量标准。

  第二十六条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料,如工艺助剂、垫圈或其它材料,可能对质量有重要影响时,也应当制定相应材料的质量标准。

  第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括:
  (一)所生产的中间产品或原料药名称。
  (二)标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。
  (三)准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比,包括计量单位。如果投料量不固定,应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由,可制定投料量合理变动的范围。
  (四)生产地点、主要设备(型号及材质等)。
  (五)生产操作的详细说明,包括:
  1.操作顺序;
  2.所用工艺参数的范围;
  3.取样方法说明,所用原料、中间产品及成品的质量标准;
  4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限(如适用);
  5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围;
  6.必要时,需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容;
  7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求,包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。

第七章 生产管理

  第二十八条 生产操作:
  (一)原料应当在适宜的条件下称量,以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。
  (二)如将物料分装后用于生产的,应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容:
  1.物料的名称或代码;
  2.接收批号或流水号;
  3.分装容器中物料的重量或数量;
  4.必要时,标明复验或重新评估日期。
  (三)关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前,生产人员应当核实所用物料正确无误。
  (四)应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查,确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。
  (五)应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时,应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的,则不适用时限控制。
  (六)需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放,确保其适用性。

  第二十九条 生产的中间控制和取样:
  (一)应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低,越接近最终工序(如分离和纯化)中间控制越严格。
  (二)有资质的生产部门人员可进行中间控制,并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。
  (三)应当制定操作规程,详细规定中间产品和原料药的取样方法。
  (四)应当按照操作规程进行取样,取样后样品密封完好,防止所取的中间产品和原料药样品被污染。

  第三十条 病毒的去除或灭活:
  (一)应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。
  (二)应当采取必要的措施,防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开,并设独立的空调净化系统。
  (三)同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备,应当采取适当的清洁和消毒措施,防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。

  第三十一条 原料药或中间产品的混合:
  (一)本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并,以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品(如同一结晶批号的中间产品分数次离心)在生产中进行合并,或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工,可作为生产工艺的组成部分,不视为混合。
  (二)不得将不合格批次与其它合格批次混合。
  (三)拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验,并符合相应质量标准。
  (四)混合操作可包括:
  1.将数个小批次混合以增加批量;
  2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。
  (五)混合过程应当加以控制并有完整记录,混合后的批次应当进行检验,确认其符合质量标准。
  (六)混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。
  (七)物理性质至关重要的原料药(如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药),其混合工艺应当进行验证,验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性(如粒径分布、松密度和堆密度)的检测。
  (八)混合可能对产品的稳定性产生不利影响的,应当对最终混合的批次进行稳定性考察。
  (九)混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。

  第三十二条 生产批次的划分原则:
  (一)连续生产的原料药,在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
  (二)间歇生产的原料药,可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

  第三十三条 污染的控制:
  (一)同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的,应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染,也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。
  (二)生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。
  (三)原料药精制后的操作,应当特别注意防止污染。

  第三十四条 原料药或中间产品的包装:
  (一)容器应当能够保护中间产品和原料药,使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。
  (二)应当对容器进行清洁,如中间产品或原料药的性质有要求时,还应当进行消毒,确保其适用性。
  (三)应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁,并去除或涂毁容器上原有的标签。
  (四)应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施,便于发现封装状态的变化。

第八章 不合格中间产品或原料药的处理

  第三十五条 不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。

  第三十六条 返工:
  (一)不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤,进行重结晶等其它物理、化学处理,如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。
  (二)多数批次都要进行的返工,应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。
  (三)除已列入常规生产工艺的返工外,应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估,确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。
  (四)经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成,仍可按正常工艺继续操作,不属于返工。

  第三十七条 重新加工:
  (一)应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察,并有完整的文件和记录,证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。
  (二)应当按照经验证的操作规程进行重新加工,将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的,还应当采用其他的方法。

  第三十八条 物料和溶剂的回收:
  (一)回收反应物、中间产品或原料药(如从母液或滤液中回收),应当有经批准的回收操作规程,且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。
  (二)溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的,应当对回收过程进行控制和监测,确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的,应当证明不会对产品质量有不利影响。
  (三)未使用过和回收的溶剂混合时,应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。
  (四)回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用,应当有完整、可追溯的记录,并定期检测杂质。

第九章 质量管理

  第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制(如有机杂质、无机杂质、残留溶剂)。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的,还应当制定相应的限度标准。

  第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况,注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标(如保留时间)、杂质含量范围,以及已确认杂质的类别(如有机杂质、无机杂质、溶剂)。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关,从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。

  第四十一条 应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案,或与以往的杂质数据相比较,查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。

  第四十二条 原料药的持续稳定性考察:
  (一)稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。
  (二)正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划,以进一步确认有效期。
  (三)有效期短的原料药,在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。

第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求

  第四十三条 采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止微生物污染的措施。

  第四十四条 工艺控制应当重点考虑以下内容:
  (一)工作菌种的维护。
  (二)接种和扩增培养的控制。
  (三)发酵过程中关键工艺参数的监控。
  (四)菌体生长、产率的监控。
  (五)收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。
  (六)在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控,必要时进行细菌内毒素监测。

  第四十五条 必要时,应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。

  第四十六条 菌种的维护和记录的保存:
  (一)只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所。
  (二)菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平,并防止污染。
  (三)菌种的使用和贮存条件应当有记录。
  (四)应当对菌种定期监控,以确定其适用性。
  (五)必要时应当进行菌种鉴别。

  第四十七条 菌种培养或发酵:
  (一)在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体,应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料(培养基、缓冲液)使用敞口容器操作的,应当有控制措施避免污染。
  (二)当微生物污染对原料药质量有影响时,敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。
  (三)操作人员应当穿着适宜的工作服,并在处理培养基时采取特殊的防护措施。
  (四)应当对关键工艺参数(如温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力)进行监控,保证与规定的工艺一致。必要时,还应当对菌体生长、产率进行监控。
  (五)必要时,发酵设备应当清洁、消毒或灭菌。
  (六)菌种培养基使用前应当灭菌。
  (七)应当制定监测各工序微生物污染的操作规程,并规定所采取的措施,包括评估微生物污染对产品质量的影响,确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。处理被污染的生产物料时,应当对发酵过程中检出的外源微生物进行鉴别,必要时评估其对产品质量的影响。
  (八)应当保存所有微生物污染和处理的记录。
  (九)更换品种生产时,应当对清洁后的共用设备进行必要的检测,将交叉污染的风险降低到最低程度。

  第四十八条 收获、分离和纯化:
  (一)收获步骤中的破碎后除去菌体或菌体碎片、收集菌体组分的操作区和所用设备的设计,应当能够将污染风险降低到最低程度。
  (二)包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除在内的收获及纯化,应当制定相应的操作规程,采取措施减少产品的降解和污染,保证所得产品具有持续稳定的质量。
  (三)分离和纯化采用敞口操作的,其环境应当能够保证产品质量。
  (四)设备用于多个产品的收获、分离、纯化时,应当增加相应的控制措施,如使用专用的层析介质或进行额外的检验。

第十一章 术语

  第四十九条 下列术语含义是:
  (一)传统发酵
  指利用自然界存在的微生物或用传统方法(如辐照或化学诱变)改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品,如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。
  (二)非无菌原料药
  法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。
  (三)关键质量属性
  指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质,应当有适当限度、范围或分布,保证预期的产品质量。
  (四)工艺助剂
  在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(如助滤剂、活性炭,但不包括溶剂)。
  (五)母液
  结晶或分离后剩下的残留液。
  附录3

  生物制品

第一章 范围

  第一条 生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围:
  (一)微生物和细胞培养,包括DNA重组或杂交瘤技术;
  (二)生物组织提取;
  (三)通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。

  第二条 本附录所指生物制品包括:细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品,以及其它生物活性制剂,如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

  第三条 生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

第二章 原则

  第四条 生物制品具有以下特殊性,应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制:
  (一)生物制品的生产涉及生物过程和生物材料,如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性,因而其副产物的范围和特性也存在可变性,甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。
  (二)生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。
  (三)为提高产品效价(免疫原性)或维持生物活性,常需在成品中加入佐剂或保护剂,致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

第三章 人员

  第五条 从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员(包括清洁、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

  第六条 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识(微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等),并能够在生产、质量管理中履行职责。

  第七条 应当对所生产品种的生物安全进行评估,根据评估结果,对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗,并定期体检。

  第八条 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员,均不得进入生产区进行操作或质量检验。
  未经批准的人员不得进入生产操作区。

  第九条 从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。

  第十条 生产期间,未采用规定的去污染措施,员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。

  第十一条 从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开,不得兼任。

第四章 厂房与设备

  第十二条 生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应,厂房与设施不应对原料、中间体和成品造成污染。

  第十三条 生产过程中涉及高危因子的操作,其空气净化系统等设施还应当符合特殊要求。

  第十四条 生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行,未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行:

洁净度级别

生物制品生产操作示例

B级背景下的局部A

附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序

灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等

C

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装

D

原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒

口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作)

酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装



  第十五条 在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段,应当根据产品特性和设备情况,采取相应的预防交叉污染措施,如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。

  第十六条 灭活疫苗(包括基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物等产品灭活后,可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后,应当采取充分的去污染措施,必要时应当进行灭菌和清洗。

  第十七条 卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开,生产中涉及活生物的生产设备应当专用。

  第十八条 致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

  第十九条 其它种类芽孢菌产品,在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时,在任何时间只能生产一种产品。

  第二十条 使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产,如单克隆抗体和重组DNA制品。

  第二十一条 无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求,并保持相对正压;操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行,并保持相对负压;采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜,其周围环境应当是相对正压的洁净区。

  第二十二条 有菌(毒)操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环使用;来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放,滤器的性能应当定期检查。

  第二十三条 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应当便于清洁和去污染,清洁和去污染的有效性应当经过验证。

  第二十四条 用于活生物体培养的设备应当能够防止培养物受到外源污染。

  第二十五条 管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于清洁和灭菌。宜采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器(如发酵罐)的阀门应当能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质,且使用效期应当经验证。

  第二十六条 应当定期确认涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统无泄漏风险。

  第二十七条 生产过程中被病原体污染的物品和设备应当与未使用的灭菌物品和设备分开,并有明显标志。

  第二十八条 在生产过程中,如需要称量某些添加剂或成分(如缓冲液),生产区域可存放少量物料。

  第二十九条 洁净区内设置的冷库和恒温室,应当采取有效的隔离和防止污染的措施,避免对生产区造成污染。

第五章 动物房及相关事项

  第三十条 用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、建造及动物饲养管理要求等,应当符合实验动物管理的相关规定。

  第三十一条 应当对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录,内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等。

  第三十二条 生产和检定用动物应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

第六章 生产管理

  第三十三条 当原辅料的检验周期较长时,允许检验完成前投入使用,但只有全部检验结果符合标准时,成品才能放行。

  第三十四条 生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统(原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库)。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

  第三十五条 生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统(原始种子批、主代种子批和工作种子批)。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

  第三十六条 应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式,应当能够避免污染或变异的风险。

  第三十七条 种子批或细胞库和成品之间的传代数目(倍增次数、传代次数)应当与已批准注册资料中的规定一致,不应随生产规模变化而改变。

  第三十八条 应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库,以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中,操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料(如病毒、细胞系或细胞株)。

  第三十九条 在指定人员的监督下,经批准的人员才能进行种子批和细胞库操作。未经批准不得接触种子批和细胞库。

  第四十条 种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存,并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录,液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长期保存。

  第四十一条 不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存,避免丢失。

  第四十二条 在贮存期间,主代种子批和工作种子批储存条件应当一致;主代细胞库和工作细胞库的储存条件应当一致。一旦取出使用,不得再返回库内贮存。

  第四十三条 应当按照《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号。

  第四十四条 应当进行培养基适用性检查试验。培养基中不得添加未经批准的物质。

  第四十五条 向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时,应当检查并确保管路连接正确,并在严格控制的条件下进行,确保不发生污染和差错。

  第四十六条 应当对产品的离心或混合操作采取隔离措施,防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物扩散。

  第四十七条 培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。

  第四十八条 应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理,操作过程中应当采取措施防止已处理的产品被再次污染。

  第四十九条 使用二类以上病原体进行生产时,对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒,完全灭活后方可移出工作区。

  第五十条 不同产品的纯化应当分别使用专用的层析分离柱。不同批次之间,应当对层析分离柱进行清洁或灭菌。不得将同一层析分离柱用于生产的不同阶段。应当明确规定层析分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。层析分离柱的保存和再生应当经过验证。

  第五十一条 对用于实验取样、检测或日常监测(如空气采样器)的用具和设备,应当制定严格的清洁和消毒操作规程,避免交叉污染。应当根据生产的风险程度对用具或设备进行评估,必要时做到专物专区专用。

第七章 质量管理

  第五十二条 应当按照《中华人民共和国药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准对生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进行检定。

  第五十三条 中间产品的检验应当在适当的生产阶段完成,当检验周期较长时,可先进行后续工艺生产,待检验合格后方可放行成品。

  第五十四条 必要时,中间产品应当留样,以满足复试或对中间控制确认的需要,留样数量应当充足,并在适宜条件下贮存。

  第五十五条 应当对生产过程中某些工艺(如发酵工艺)的相关参数进行连续监控,连续监控数据应当纳入批记录。

  第五十六条 采用连续培养工艺(如微载体培养)生产的,应当根据工艺特点制定相应的质量控制要求。

第八章 术语

  第五十七条 下列术语含义是:
  (一)原料
  指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料,不包括辅料。
  (二)辅料
  指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料,如佐剂、稳定剂、赋形剂等。
  附录4

  血液制品

第一章 范围

  第一条 本附录中的血液制品特指人血浆蛋白类制品。本附录的规定适用于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发放和运输。

  第二条 本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库贮存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。

  第三条 生产血液制品用原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合《中华人民共和国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定和卫生部《单采血浆站质量管理规范》。

  第四条 血液制品的管理还应当符合国家相关规定。

第二章 原则

  第五条 原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体(如HIVHBVHCV),为确保产品的安全性,必须确保原料血浆的质量和来源的合法性,必须对生产过程进行严格控制,特别是病毒的去除和/或灭活工序,必须对原辅料及产品进行严格的质量控制。

第三章 人员

  第六条 企业负责人应当具有血液制品专业知识,并经过相关法律知识的培训。

  第七条 生产管理负责人应当具有相应的专业知识(如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等),至少具有三年从事血液制品生产或质量管理的实践经验。

  第八条 质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识(如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等),至少具有五年血液制品生产、质量管理的实践经验,从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作。

  第九条 从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员(包括清洁、维修人员)应当经过生物安全防护的培训,尤其是经过预防经血液传播疾病方面的知识培训。

  第十条 从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员应当接种预防经血液传播疾病的疫苗。

第四章 厂房与设备

  第十一条 血液制品的生产厂房应当为独立建筑物,不得与其它药品共用,并使用专用的生产设施和设备。

  第十二条 原料血浆、血液制品检验实验室应当符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。

  第十三条 原料血浆检验实验室应当独立设置,使用专用检验设备,并应当有原位灭活或消毒的设备。如有空调系统,应当独立设置。

  第十四条 原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。

  第十五条 血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应当彼此分开,生产设备应当专用,各区域应当有独立的空气净化系统。

  第十六条 血液制品生产中,应当采取措施防止病毒去除和/或灭活前、后制品的交叉污染,病毒去除和/或灭活后的制品应当使用隔离的专用生产区域与设备,并使用独立的空气净化系统。

第五章 原料血浆

  第十七条 企业对每批接收的原料血浆,应当检查以下各项内容:
  (一)原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致;
  (二)运输过程中的温度监控记录完整,温度符合要求;
  (三)血浆袋的包装完整无破损;
  (四)血浆袋上的标签内容完整,至少含有供血浆者姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血浆重量及单采血浆站名称等信息;
  (五)血浆的检测符合要求,并附检测报告。

  第十八条 原料血浆接收后,企业应当对每一人份血浆进行全面复检,并有复检记录。原料血浆的质量应当符合《中华人民共和国药典》相关要求。复检不合格的原料血浆应当按照规定销毁,不得用于投料生产。

  第十九条 原料血浆检疫期应当符合相关规定。

  第二十条 投产使用前,应当对每批放行的原料血浆进行质量评价,内容应当包括:
  (一)原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致。
  (二)运输、贮存过程中的温度监控记录完整,温度符合要求。运输、贮存过程中出现的温度偏差,按照偏差处理规程进行处理,并有相关记录。
  (三)采用经批准的体外诊断试剂对每袋血浆进行复检并符合要求。
  (四)已达到检疫期所要求的贮存时限。
  (五)血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规定处理。

  第二十一条 企业应当建立原料血浆的追溯系统,确保每份血浆可追溯至供血浆者,并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少3个月内所采集的血浆。

  第二十二条 企业应当与单采血浆站建立信息交换系统,出现下列情况应当及时交换信息:
  (一)发现供血浆者不符合相关的健康标准;
  (二)以前病原体标记为阴性的供血浆者,在随后采集到的原料血浆中发现任何一种病原体标记为阳性;
  (三)原料血浆复验结果不符合要求;
  (四)发现未按规程要求对原料血浆进行病原体检测;
  (五)供血浆者患有可经由血浆传播病原体(如HAVHBVHCV和其他血源性传播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原体)的疾病以及克-雅病或变异型新克-雅病(CJDvCJD)。

  第二十三条 企业应当制定规程,明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺,对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估,并重新审核批记录。必要时应当召回已发放的成品。

  第二十四条 发现已投料血浆中混有感染HIVHBVHCV血浆的,应当停止生产,用相应投料血浆所生产的组分、中间产品、待包装产品及成品均予销毁。如成品已上市,应当立即召回,并向当地药品监督管理部门报告。

  第二十五条 质量管理部门应当定期对单采血浆站进行现场质量审计,至少每半年一次,并有质量审计报告。

第六章 生产和质量控制

  第二十六条 企业应当对原料血浆、血浆蛋白组分、中间产品、成品的贮存、运输温度及条件进行验证。应当对贮存、运输温度及条件进行监控,并有记录。

  第二十七条 用于特定病原体(HIVHBVHCV及梅毒螺旋体)标记检查的体外诊断试剂,应当获得药品监督管理部门批准并经生物制品批签发检定合格。体外诊断试剂验收入库、贮存、发放和使用等应当与原辅料管理相同。

  第二十八条 混合后血浆应当按《中国药典》规定进行取样、检验,并符合要求。如检验结果不符合要求,则混合血浆不得继续用于生产,应当予以销毁。

  第二十九条 原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员应当穿戴适当的防护服、面罩和手套。

  第三十条 应当定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测,并对混合血浆进行微生物限度检查,以尽可能降低操作过程中的微生物污染。

  第三十一条 已经过病毒去除和/或灭活处理的产品与尚未处理的产品应当有明显区分和标识,并应当采用适当的方法防止混淆。

  第三十二条 不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证。

  第三十三条 血液制品的放行应当符合《生物制品批签发管理办法》的要求。

第七章 不合格原料血浆、中间产品、成品的处理

  第三十四条 应当建立安全和有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程,处理应当有记录。
  附录5

  中药制剂

第一章 范围

  第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。

  第二条 民族药参照本附录执行。

第二章 原则

  第三条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中,应当采取措施控制微生物污染,防止变质。

  第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致,并尽可能采用规范化生产的中药材。

第三章 机构与人员

  第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。

  第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件:
  (一)具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历,并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验;或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验;
  (二)具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力;
  (三)具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力;
  (四)根据所生产品种的需要,熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。

  第七条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员主要从事以下工作:
  (一)中药材和中药饮片的取样;
  (二)中药材和中药饮片的鉴别、质量评价与放行;
  (三)负责中药材、中药饮片(包括毒性中药材和中药饮片)专业知识的培训;
  (四)中药材和中药饮片标本的收集、制作和管理。

第四章 厂房设施

  第八条 中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘的,应当采取有效措施,以控制粉尘扩散,避免污染和交叉污染,如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房(操作间)等。

  第九条 中药材前处理的厂房内应当设拣选工作台,工作台表面应当平整、易清洁,不产生脱落物。

  第十条 中药提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应,有良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施。

  第十一条 中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作,并在线进行清洁,以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的,其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。

  第十二条 中药提取后的废渣如需暂存、处理时,应当有专用区域。

  第十三条 浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作,其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的,上述操作的厂房应当能够密闭,有良好的通风、除尘等设施,人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。

  第十四条 中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。

  第十五条 非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产,但必须进行有效的控制与管理。

  第十六条 中药标本室应当与生产区分开。

第五章 物料

  第十七条 对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形(如全株或切断)、包装形式等进行分类,分别编制批号并管理。

  第十八条 接收中药材、中药饮片和中药提取物时,应当核对外包装上的标识内容。中药材外包装上至少应当标明品名、规格、产地、采收(加工)时间、调出单位、质量合格标志;中药饮片外包装上至少应当标明品名、规格、产地、产品批号、生产日期、生产企业名称、质量合格标志;中药提取物外包装上至少应当标明品名、规格、批号、生产日期、贮存条件、生产企业名称、质量合格标志。

  第十九条 中药饮片应当贮存在单独设置的库房中;贮存鲜活中药材应当有适当的设施(如冷藏设施)。

  第二十条 毒性和易串味的中药材和中药饮片应当分别设置专库(柜)存放。

  第二十一条 仓库内应当配备适当的设施,并采取有效措施,保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存,符合其温、湿度或照度的特殊要求,并进行监控。

  第二十二条 贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理,仓库应当保持空气流通,应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法,防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入,防止任何动物随中药材和中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。

  第二十三条 在运输过程中,应当采取有效可靠的措施,防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。

第六章 文件管理

  第二十四条 应当制定控制产品质量的生产工艺规程和其它标准文件:
  (一)制定中药材和中药饮片养护制度,并分类制定养护操作规程;
  (二)制定每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程,各关键工序的技术参数必须明确,如:标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混合、贮存等要求,并明确相应的贮存条件及期限;
  (三)根据中药材和中药饮片质量、投料量等因素,制定每种中药提取物的收率限度范围;
  (四)制定每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中间产品、中药制剂的质量标准和检验方法。

  第二十五条 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录,并符合下列要求:
  (一)当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时,应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。
  (二)中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录:
  1.中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录;
  2.提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录;
  3.浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录;
  4.精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录;
  5.其它工序的生产操作记录;
  6.中药材和中药饮片废渣处理的记录。

第七章 生产管理

  第二十六条 中药材应当按照规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。未经处理的中药材不得直接用于提取加工。

  第二十七条 中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。

  第二十八条 鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料,可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存,贮存的条件和期限应当有规定并经验证,不得对产品质量和预定用途有不利影响。

  第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
  (一)处理后的中药材不得直接接触地面,不得露天干燥;
  (二)应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材,用过的水不得用于洗涤其它药材,不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。

  第三十条 毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。

  第三十一条 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准,无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。

  第三十二条 中药提取用溶剂需回收使用的,应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染,不得对产品的质量和安全性有不利影响。

第八章 质量管理

  第三十三条 中药材和中药饮片的质量应当符合国家药品标准及省(自治区、直辖市)中药材标准和中药炮制规范,并在现有技术条件下,根据对中药制剂质量的影响程度,在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。

  第三十四条 中药材和中药饮片的质量控制项目应当至少包括:
  (一)鉴别;
  (二)中药材和中药饮片中所含有关成分的定性或定量指标;
  (三)已粉碎生药的粒度检查;
  (四)直接入药的中药粉末入药前的微生物限度检查;
  (五)外购的中药饮片可增加相应原药材的检验项目;
  (六)国家药品标准及省(自治区、直辖市)中药材标准和中药炮制规范中包含的其它检验项目。

  第三十五条 中药提取、精制过程中使用有机溶剂的,如溶剂对产品质量和安全性有不利影响时,应当在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度。

  第三十六条 应当对回收溶剂制定与其预定用途相适应的质量标准。

  第三十七条 应当建立生产所用中药材和中药饮片的标本,如原植(动、矿)物、中药材使用部位、经批准的替代品、伪品等标本。

  第三十八条 对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件,规定贮存期限和复验期。

  第三十九条 应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果,确定其贮存条件和贮存期限。

  第四十条 每批中药材或中药饮片应当留样,留样量至少能满足鉴别的需要,留样时间应当有规定;用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样,应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。

  第四十一条 中药材和中药饮片贮存期间各种养护操作应当有记录。

第九章 委托生产

  第四十二条 中药材前处理和中药提取的委托生产应当至少符合以下要求:
  (一)委托生产使用的中药材和中药饮片来源和质量应当由委托方负责;
  (二)委托方应当制定委托生产产品质量交接的检验标准。每批产品应当经检验合格后,方可接收;
  (三)委托生产的产品放行时,应当查阅中药材和中药饮片检测报告书,确认中药材和中药饮片的质量。

  第四十三条 中药提取的委托生产还应当注意以下事项,并在委托生产合同中确认:
  (一)所使用中药饮片的质量标准。
  (二)中药提取物的质量标准,该标准应当至少包括提取物的含量测定或指纹图谱以及允许波动范围。
  (三)中药提取物的收率范围。
  (四)中药提取物的包装容器、贮存条件、贮存期限。
  (五)中药提取物的运输条件:
  1.中药提取物运输包装容器的材质、规格;
  2.防止运输中质量改变的措施。
  (六)中药提取物交接的确认事项:
  1.每批提取物的交接记录;
  2.受托人应当向委托人提供每批中药提取物的生产记录。
  (七)中药提取物的收率范围、包装容器、贮存条件、贮存期限、运输条件以及运输包装容器的材质、规格应当进行确认或验证。

第十章 术语

  第四十四条 下列术语含义是:
  原药材
  指未经前处理加工或未经炮制的中药材。

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